格鲁布性,鲁先平:“向难而行”做原创新药

本报记者 陈婷 曹学平 深圳报道

获批上市创新药69件(涉及47个品种),同比增长130%;受理创新药注册申请1886件,同比增长76.1%。

日前,国家药监局发布《2021年度药品审评报告》,上述即为过去一年我国创新药研发取得的两项代表性数据。

也就在2021年10月,国家药监局批准1类创新药西格列他钠上市,配合饮食控制和运动,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。这是微芯生物(688321.SH)创始人、董事长兼总经理鲁先平带领其团队历经19年的研发成果。

事实上,自创立以来,微芯生物的创新步伐始终未停止。2014年12月,中国自主知识产权的原创抗癌新药西达本胺获批上市。近日,其公告称,收到抗肿瘤原创新药西奥罗尼联合卡杜尼利治疗广泛期小细胞肺癌Ib/II期临床试验批件。

值得注意的是,西达本胺、西格列他钠、西奥罗尼均为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药。

不过,回归到企业经营本身,商业利益同样重要。西达本胺和西格列他钠从研发到上市均历经超过十年,这期间是否错过了最佳的商业化时机?以致于遭遇“起大早赶晚集”的困境?

近日,鲁先平在接受《中国经营报》记者专访时,对此给出了否定的答案。“坦率而言,除了微芯生物,如今在中国医药市场还没有第二家企业自己研发出全新作用机制的原创新药。我们想做的事就是最大程度地满足患者尚未被满足的临床需求。如果要正确描述微芯的历程,我们认为可以说,我们选择了最困难,但同时也是对病人最好的一条道路。”

立足国内:“第一个吃螃蟹的人”

基于专利技术授权许可和国际临床联合开发协议,2021年6月及12月,西达本胺在日本分别获批用于单一疗法治疗复发性或难治性(R/R)成人T细胞白血病(ATL)、单药治疗复发性或难治性(R/R)外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

事实上,在西达本胺之前,西格列他钠是微芯生物第一个开发的原创新药。2004年,西格列他钠提交临床试验申请,“糖尿病药物的研发难度和注册要求远远超过肿瘤药。”鲁先平感慨道。

资料显示,2007年,西格列他钠完成临床Ⅱa期试验;2008年,西达本胺在中国完成临床Ⅰ期试验。2014年,西格列他钠进入注册性临床III期试验,而此时,西达本胺已获得国家药监局批准上市。

“我们的每一步在中国都是‘第一个吃螃蟹’。除了资金支持,新药研发还需要法律法规相关指南(如药品注册管理相关政策法规)的指引。如果没有,我们就得先去执行、实践,包括参考国际相关资料,并与国家药监局药审中心合力参与相关指南和规范的制定工作,这需要花费很多时间,当然也得到了国家药监局的大力支持。”鲁先平说。

以西格列他钠为例,鲁先平透露,该药物从提交IND(新药临床试验申请)到获批仅用时6个月,但在开展Ⅲ期临床试验之前,需要在大鼠身上进行“终身安全性试验”。“大鼠小鼠的寿命从出生到老死约两年时间,这意味着从它出生开始,就要给它喂不同剂量的西格列他钠,以此来评价其服药‘一辈子’的安全性。”鲁先平说,“但在当时,中国并没有所谓的‘终身安全’和‘致癌试验’之类的技术指导原则,所以我们团队组织专家,把国际上的相关技术规范、规则等汇总学习后,与药审中心共同讨论,最后形成中国的指导原则。”

以量化的数据来看这一段“必经之路”,鲁先平表示,建立技术规范花费约3年时间,大鼠试验花费2年时间,只为获得一个结论――能不能进入临床III期试验。

“事实上,选择一切从零开始,加上前期的临床方案设计、剂量确定等方面所需要的时间和精力,我们付出了一定代价。”所幸,此前的负担已变成“礼物”,所受的苦也照亮了路。“首先要种树,过后干活才能乘凉,且最终也能让别人乘凉。”鲁先平说。

而对于“最佳商业化时机”的解释,鲁先平对记者表示,原创新药客观上需要较长的市场导入期,中国的医生对于创新药比较保守,本着对患者负责的原则,面对全新作用机制的药物,他们需要时间解决如何使用以及如何控制不良反应等问题,需要一个漫长的过程,因此,公司建立了较为完善的学术推广队伍。“微芯是做原创新药的,所以我们在知识产权保护方面非常重视。”他补充道。

新药研发是一个漫长的过程,因审评审批程序的存在,药品实现上市往往是在其获得专利授权过后的十年甚至更长时间。

2021年6月1日起,修改后的《中华人民共和国专利法》正式实施。其中,第四十二条指出,发明专利权的期限为二十年,实用新型专利权的期限为十年,外观设计专利权的期限为十五年,均自申请日起计算。

“专利保护区是原创新药一个很美的地方。”鲁先平说,“我们非常重视知识产权的保护。我们研究的不仅是一个新的化学结构,还是一个全新的作用机制。在专利的保护下,原创新药的生命周期被延长,微芯生物的原创新药上市后,不会有仿制药出现的局面,能在很长一段时间内维持具有优势的市场份额。在我们看来,这种商业模式非常不错。”

面向国际:联合开发共担风险

若说药物发现是可遇不可求的“流星”,那么如何将这转瞬即逝的美好化为永恒的现实,需要除运气之外,更多的人为介入。

2000年9月,身负法国制药公司从业经历,以及在美国参与创建过两家公司的鲁先平,选择回国。“我们的想法很简单,就是要改变中国原创药产业的现状。”鲁先平说。2001年,微芯生物成立。“原创、安全、优效、中国”,是写在其官网的立身理念。

此后数年,中国医药界仿制药持续盛行。在这期间,“独树一帜”的西达本胺提交了临床试验申请。不过,难题随之而来。

2005年,怀揣西达本胺的微芯生物在融资方面遇到挑战,“当时国内支持亏损状态创新药企的氛围尚不存在。”鲁先平说。

同样地,寻求国外融资的道路也并非顺利。“那时候,国外对中国药企有一种印象叫‘copycat’,与‘创新’一词不沾边。对我们的研究发现,他们既怀有非常强的好奇心,同时又持强烈的怀疑态度。”鲁先平说。

就在这时,经美国投资银行的牵线搭桥,沪亚生物(美国企业)表示愿意以2800万美元的价格取得西达本胺除中华区以外的专利授权,这笔在鲁先平看来“相对低”的代价,使得微芯生物持续研发所需的资金得以维系。另一方面,在研创新药的开发风险等也因合作得以分担,“对于一个小企业来说,承担所有的风险是一个非常大的挑战。”鲁先平说。

而与沪亚生物的合作,也打开了西达本胺的全球同步开发之路。直至现在,微芯生物与美国的合作伙伴每月至少召开一次联合开发委员会,出席的是双方负责研发的关键人物,探讨的内容包括临床开发的计划方案、实施过程遭遇的挑战、为彼此提供意见/建议以促进整体开发方案的达成等。

2010年,西达本胺获美国FDA核准进入临床试验,其下一步计划也提上日程。

这一天的例会现场,合作双方汇报完所在专利授权领域的临床开发进展,以及进行上市后的药物警戒和不良反应的全球性汇总后,会议的重头戏开始。

为使最终能够形成一个关键注册性临床方案(以注册上市为目的),合作双方就不同领域的临床开发方案、科学设计、不同国家的药监局反馈意见等进行交流沟通和意见交换。

彼时,针对罕见病T细胞淋巴瘤治疗,美国已有两个注册获批药物,给药方式均为注射,每年的医保费用超过10万美元,市场前景十分可观。而就在2009年,西达本胺在国内已进入上述适应症的注册性临床Ⅱ期试验,“当时我们已经知道了这样一个全新作用机制的药物,可以有效治疗外周T淋巴瘤,而且是口服药物,相比注射能够节省大量的医疗成本,所以我们建议合作伙伴对西达本胺开发淋巴瘤的适应症。”鲁先平说。

但这一建议并没有得到合作伙伴的采纳,合作伙伴继而选择了肺癌方向,在当时的微芯生物团队看来,这是一个错失良机的决定,其心中也萌生了将专利授权收回的想法,并也付出了行动,表示将以3倍的价格从沪亚生物手中买回西达本胺除中华区以外的开发权益。不过,对方不愿放弃。

“其实谈不上遗憾。”回忆起上述回购事件遭否的影响,鲁先平再次提到,如果没有2006年出售专利授权所获的那一笔资金,创新的理想或早已止步。

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