timer免疫浸润,发篇单基因泛癌6+生信SCI有多难?边出图边写作,轻松搞定!

今天给同学们分享一篇关于单基因免疫相关泛癌分析的文章“Pan-Cancer Analysis of the Prognostic and Immunological Role of HSF1: A Potential Target for Survival and Immunotherapy”,这篇文章于今年1月份发表在Oxidative Medicine and Cellular Longevity杂志上,影响因子IF=6.543。作者系统地描述了HSF1表达在泛癌中的预后价值和潜在的作用机制,为HSF1在癌症的研究提供新思路。

单基因泛癌分析是比较热门及容易发表的思路,即可以尝试纯生信,也可以很方便的补充点实验,逻辑是最为合理的,而且十分适合作为申请基金的前期基础。本团队认为比较容易发表的单基因(绝对潜力股)一般需要符合下面的一些特性(The more, the better):

1.该基因在多个癌种中表达升高

2.该基因在多个癌肿中高表达的患者预后较差

3.该基因在多个癌肿中与肿瘤分期呈正相关的关系

4.在其中一类或者多个癌肿中与某些类别的免疫细胞具有相关性

5.在其中一类或者多个癌肿中与某些免疫调节基因具有相关性

6.在多个癌肿的通路分析结果较为集中,或者与明星通路相关

7.目前对该基因的研究不多,具有创新性

Pan-Cancer Analysis of the Prognostic and Immunological Role of HSF1: A Potential Target for Survival and Immunotherapy

HSF1的泛癌分析:生存和免疫治疗的潜在靶点

1.HSF1的泛癌表达

根据TIMER数据库的结果,在34种人类常见癌症中,HSF1表现出不一致的mRNA表达。在BLCA、BRCA、CHOL、COAD、ESCA、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、PRAD、READ、STAD和THCA数据集中,癌组织中的HSF1表达明显高于相邻正常组织(图1a)。在BLCA、BRCA、CHOL、COAD、ESCA、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、PRAD、READ、STAD、THCA和UCEC数据集中,在肿瘤组织和正常组织中观察到HSF1 mRNA表达上调(图1b)。根据临床蛋白质组学肿瘤分析Consor tium(CPTAC)数据库对HSF1蛋白表达的进一步比较表明,与乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、透明肾细胞癌(RCC)和LUAD中的正常组织相比,晚期肿瘤组织中的HSF1蛋白表达显著增加,但在UCEC中减少(图1c)。

图1.泛癌组织中HSF1的mRNA表达上调

2.HSF1表达与临床病理相关性的泛癌分析

为了探讨HSF1在多种癌症中的表达与临床病理特征之间的关系,作者评估了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期癌症患者HSF1的表达。TCGA数据库的结果显示,HSF1在ACC、BRCA、COAD、HNSC、KICH和KIRP中的表达显著上调(图2)。HSF1在几种晚期癌症中的表达是一致的,包括BLCA、ESCA、KIRC、LIHC、LUAD、LUSC、MESO、PAAD、READ和SKCM(图2)。

图2.HSF1表达与主要病理分期的关系

3.HSF1多因素预后价值的泛癌分析

作者在泛癌数据集中估计了HSF1表达与患者预后的关系。生存指标包括OS、DSS、DFI和PFI。Cox回归分析表明,在10种癌症中,HSF1表达与OS显著相关,包括ACC、CESC、HNSC、KIRP、LAML、LIHC、LUAD、LUSC、PCPG和SARC(图3a)。Kaplan–Meier生存曲线表明,上调的HSF1表达与LAML、LIHC、LUAD、KIRP和THCA中的低OS显著相关(图3b)。作者检测了癌症患者HSF1表达与DSS之间的关系。HSF1表达影响八种癌症的DSS,包括CESC、HNSC、KIRP、MESO、PCPG、SARC、USC和UVM(图4a)。Kaplan–Meier分析表明,在KIRP、LIHC、THCA和UVM患者中,HSF1表达增加与DSS差相关(图4b)。

图3.HSF1表达与肿瘤患者OS的关系

图4.肿瘤患者HSF1表达与DSS的关系

4.HSF1基因甲基化水平与遗传变异的泛癌分析

DNA甲基化直接影响肿瘤的发生和发展。作者利用UALCAN和TCGA数据库研究了HSF1的DNA甲基化。根据UALCAN数据库,与正常组织相比,在BLCA、BRCA、ESCA、HNSC、LIHC、LUAD、LUSC、PAAD、PRAD、PCPG、READ、TGCT和UCEC组织中观察到HSF1的甲基化水平显著降低(图5A)。作者还利用cBioPortal数据库研究了HSF1的泛癌改变。结果表明,在卵巢上皮性肿瘤患者中,HSF1的最高改变频率约为27%(图5b)。在不同类型的遗传变异中,扩增是最常见的类型。作者还研究了HSF1基因改变与不同类型癌症患者预后之间的潜在关系。如图5(c)所示,有HSF1基因改变的肿瘤患者的无进展生存期(PFS)和无病生存期(DFS)比无改变的患者差,但OS和DSS在两组之间没有差异。

图5.泛癌组织中HSF1基因甲基化及突变特征

5.HSF1磷酸化的泛癌分析

翻译后修饰(PTM)是HSF1活化的重要分子机制。因此,作者检测了原发性肿瘤组织和正常组织之间HSF1磷酸化水平的变化。CPTAC数据库包括六种癌症,即乳腺癌、透明细胞癌、结肠癌、LUAD、卵巢癌和UCEC(图6a)。与正常样本相比,在乳腺癌、结肠癌、LUAD、卵巢癌和UCEC样本中观察到HSF1的S303磷酸化水平更高(图6b、6c和6e–6g)。相反,在透明细胞RCC中,HSF1的S303磷酸化降低(图6d)。与正常组织相比,乳腺癌和结肠癌组织中HSF1的S307磷酸化增加(图6b和6c)。HSF1的S303和S307磷酸化在乳腺癌、结肠癌、LUAD和卵巢癌中显著增加(图6b、6c、6e和6f)。HSF1的S363磷酸化在乳腺癌和结肠癌中显著增加,但在UCEC组织中与正常邻近组织相比降低(图6b、6c和6g)。在透明细胞RCC和UCEC中分别观察到HSF1中T323和S121磷酸化的降低(图6d和6g)。这些发现提示HSF1的S303和S307残基的磷酸化在肿瘤发生中起作用。

图6.根据CPTAC数据库,几种特定癌症中HSF1的磷酸化

6.HSF1功能分析中的COAD富集

为了深入研究HSF1在多种肿瘤中调控的分子机制,作者对COAD进行了基因集富集分析(GSEA)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析。KEGG分析的前20个重要术语包括内吞作用、阿尔茨海默病、剪接体、mTOR信号通路、RNA转运、胰岛素抵抗、自噬和Notch信号通路,这些通路与HSF1相关(图7a)。多种细菌或重要感染过程,包括单纯疱疹病毒1型感染、人乳头瘤病毒感染、人类免疫缺陷病毒1型感染、乙型肝炎和higellosis,也与HSF1相关(图7a)。值得注意的是,作者发现HSF1表达与COAD中PD-L1表达和PD-1检查点通路相关(图7a)。GSEA被用来检测HSF1相关的信号通路,这些通路在癌症中被不同程度的激活。GSEA结果显示HSF1影响几个GO术语,包括细胞周期相变的调节、蛋白酶体蛋白分解代谢过程、有丝分裂核分裂、膜对接、染色质重塑和组蛋白去甲基化(图7b)。KEGG分析的GSEA结果表明,HSF1参与多种途径,如剪接体、核糖体生物发生、霍乱弧菌感染、氧化磷酸化、有丝分裂吞噬、产热和神经退行性疾病(图7c)。反应组术语的GSEA结果表明,包括中性粒细胞脱颗粒、适应性免疫系统和固有免疫系统在内的多个免疫功能基因集在COAD中富集(图7d)。提示HSF1在炎症反应和TME中起重要作用。

图7.从KEGG和GSEA获得的HSF1合并富集图

7.泛癌细胞HSF1表达及免疫细胞浸润的分析

由于HSF1与免疫反应之间存在明显的关系,作者基于TIMER数据库对HSF1表达与免疫浸润水平的相关性进行了泛癌分析。如图8(a)所示,HSF1的表达与浸润免疫细胞的丰富程度显著相关:12种癌症中的B细胞、10种癌症中的CD4+T细胞、14种癌症中的CD8+T细胞、13种癌症中的巨噬细胞、13种癌症中的中性粒细胞和15种癌症中的DC。作者进一步使用xCell在线工具检测HSF1表达与不同类型免疫细胞亚型浸润之间的关系。在38种免疫细胞亚型中,作者发现HSF1在LUAD、LUSC、SARC、SKCM、STAD、THCA和UCEC中的表达与这些亚型呈显著负相关(图8b)。Th1和Th2 CD4+T细胞与这些不同癌症中的HSF1表达呈正相关(图8b)。

图8.HSF1的表达与免疫浸润相关

8.HSF1表达与免疫调节剂、TMB、MSI相关性的泛癌分析

免疫监视影响癌症患者的预后,肿瘤通过免疫检查点(如PD-1、PD-L1和CTLA-4)逃避免疫反应。为了在泛癌数据集中精确估计HSF1表达与TME之间的关联,作者进一步研究了HSF1表达与两种主要免疫调节剂之间的关系。值得注意的是,作者观察到在LUAD、LUSC和SKCM中,HSF1的表达与大多数免疫抑制剂和免疫刺激剂呈负相关(图9)。相反,在OV、PCPG和胸腺中,HSF1的表达与大多数免疫抑制剂和免疫刺激剂正相关(图9)。TMB和MSI是两种新兴的与免疫治疗反应相关的生物标志物。探讨HSF1表达与TMB的关系。HSF1的表达水平与TMB在几种肿瘤中的表达水平显著相关,包括PAAD、LUAD、STAD、LUSC、PRAD、LGG、BRCA和COAD(图10a和10c)。在33种癌症中也研究了HSF1表达与MSI的相关性,LUSC、PRAD、KIRC和STAD呈正相关,READ和PCPG呈负相关(图10b)。

图9.泛癌组织中HSF1表达与免疫检测点基因的相关性分析

图10.泛癌组织中HSF1基因表达与TMB、MSI的关系

小结

HSF1表达上调与患者不良预后相关,并与多种癌症中B细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和dc的浸润水平相关。在许多类型的癌症中观察到HSF1磷酸化增加和甲基化减少。HSF1的表达与免疫检查点标志物的表达显著相关。未来对不同癌症人群中HSF1表达和免疫细胞浸润的前瞻性和实验性研究可能为进一步了解肿瘤机制和制定针对HSF1的治疗策略以提高免疫治疗的疗效提供新的思路。本团队对单基因泛癌研究具有较为透彻的理解,对单基因泛癌研究感兴趣的同学,欢迎咨询。

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