z e构型,JACS新任副主编游书力最新《Science》!

含有Z构型的烯烃广泛存在于各种天然产物中(图1A),但是和E构型相比,Z构型烯烃在热力学上并不稳定,所以发展高效合成Z式烯烃的新反应颇具挑战。迄今,能够用来合成Z式烯烃的方法包含光诱导异构化、Wittig反应、烯烃复分解反应、炔烃的还原、交叉偶联及烯丙基硼对酮和亚胺的加成等反应。和这些方法相比,金属催化的烯丙基取代反应是另一类非常高效的合成烯基取代物的反应(图1B)。在该研究领域,以往烯丙基取代反应往往只能得到E式的链状烯烃或者支链端位烯烃,对于Z式链状烯烃的合成却鲜有报道。在此背景下,上海有机所游书力课题组报道了一类基于Ir催化能实现烯烃Z式构型保留的不对称烯丙基取代反应(图1B)。相关研究近期发表在《Science》上。

图1:研究背景及该文工作。图片来源:Science

金属催化的烯丙基取代反应(Tsuji-Trost反应)往往经历一个

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金属-烯丙基中间体,但是该中间体会通过p-s-p过程使得双键的构型发生变化,从而最终生成在热力学上稳定的E式烯烃。针对该问题,作者设想,如果能找到一种催化剂使得该p-s-p过程速率足够缓慢,那么通过利用Z式烯丙基底物生成的Z式金属-烯丙基中间体的寿命就可能足够长,从而可以被反应中额外的亲核试剂捕捉,最终生成Z构型保持的烯丙基取代产物。通过选用合适的手性配体,就有可能在保持双键Z构型的同时还能诱导烯丙位的手性构型。在此思路指引下,作者利用1和2为模板底物,利用[Ir(COD)Cl]2对反应进行了优化,最终确定了反应的最优条件:[Ir(COD)Cl]2 (3 mol%)为催化剂,(S)-L2 (6 mol%)为手性配体,In(OTf)3 (1 equiv)为路易斯酸添加剂,氯仿为反应溶剂,温度为0 C,反应时间为3天(图2)。在最优条件下,Z-3aA的反应收率为84%,ee值为93%。对照实验表明,手性配体L2对反应的产率和ee值都非常重要,当把L2换为其他配体L1、L3和L4时,反应的产率和ee值都有所下降。在确定了最优条件后,作者对该吲哚参与的烯丙基取代反应进行了底物探索。结果表明,该反应的底物范围极广。首先,吲哚N上保护基可以为Me、Bn及PMB;吲哚苯环4位取代基可以为Me、环丙烷、Ph、Cl和Br,5位和6位可以为卤素和烷基取代基,7位也可以兼容各种取代基,这些底物得到的产物产率中等到优秀(42%-93%),ee值大都在90%以上。当1中的亲核试剂为OH时,得到的关环产物可以为5元环和6元环;当亲核试剂为保护的氨基时,保护基可以为磺酰胺及酯酰胺,对于此类底物,反应也能兼容苯环上不同位置的各种取代基;当亲核试剂为1,3-二羰基化合物时,反应也能顺利进行,得到5元碳环关环产物;除了1,3-二羰基化合物,富电子苯环也可以作为亲核试剂进行关环,对于这些底物,产物产率在41%-92%,ee值在59%-94%之间。在研究了1的底物范围后,作者也评估了另一个底物即烯丙基酯的底物兼容性。结果表明,当2中R为苯环时,苯环上可以兼容不同位置、不同电性的取代基(产率54%-92%,ee值82%-92%);但是当R为普通链状烷烃时,产率优秀,但是ee值降为60%;当R为碘原子时,产率为87%,ee值为81%。

图2:基于吲哚的不对称取代底物范围。图片来源:Science

在研究了该反应的底物兼容性后,为了进一步探讨该反应的合成应用价值,作者对反应产物进行了衍生化研究(图3)。对于产物Z-3aS,由于该底物含有烯基碘反应位点,所以该底物可以与苯硼酸偶联生成各种苯乙烯型产物;除了与苯硼酸,还可以与芳基锌及烷基锌试剂偶联得到衍生化产物。这些偶联反应在保持了双键构型的同时,对手性中心的构型也没有影响。通过DDQ氧化脱保护,Z-3cA可以被转化为Z-6。当使用Z-3kA时,底物中的氯原子可以发生Sonogashira偶联反应,得到Z-3rA。这些例子进一步描绘了该反应可能的应用前景。

图3:产物的衍生化。图片来源:Science

为了进一步理解该反应的反应机理,作者开展了以下的一系列实验(图4)。作者首先提出了以下的催化循环过程(图4A)。通过1:1混合手性配体与Ir催化剂,催化剂与配体形成了中间体络合物K1。在该中间体中,由于氯原子的存在,手性P配体以单齿形式与金属配位。在向体系中添加路易斯酸后,氯离子被置换为非配位型阴离子,从而使得Ir附近有空白结合位点,这样手性配体中的双键就会占用该位点而形成中间体K2。随后,烯丙基亲电试剂取代K2中的COD配体,与金属发生氧化加成后得到中间体K3。对于关键中间体K3,其存在一个Z/E平衡,对于该反应,anti-K3的中间体可以被亲核试剂快速捕捉而得到中间体K4,通过配体交换,K4中产物被释放,同时实现了催化剂K2的循环。对于上述催化循环中可能的中间体,作者对K1进行了NMR表征,对K2进行了NMR和X-Ray双重表征,对于K3则进行了NMR和HRMS表征。这些中间体的表征数据强有力的支撑了所提出的催化循环过程。对于该反应的关键中间体K3,作者通过核磁证实了顺反异构平衡的存在(图4B)。对于anti-K3,其

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P NMR的化学位移在77.0 ppm,而对于syn-K3,由于endo和exo异构体的存在,其

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P NMR的化学位移为76.4和76.3 ppm。通过对anti-K3进行核磁追踪发现,在5分钟时,其核磁谱图只有77.0 ppm一个峰,但是在40分钟的时候,谱图中除了原有位于77.0 ppm的峰外,在76.4和76.3 ppm位置出现了两个额外的峰,而这两个峰在110 分钟的时候信号变得更强。该实验证明了反应中反式中间体和顺式中间体存在在构型互变,通过添加适当的亲核试剂可以在互变之前捕捉到anti的中间体从而生成Z构型保持的烯烃产物。

图4:反应机理研究。图片来源:

Science

最后,作者对反应的底物范围做了进一步探索(图5)。图2中的底物仅仅是针对吲哚类底物,虽然吲哚类结构广泛存在于各类生物碱之中,但是如果仅仅适用于吲哚,则该反应的底物范围就颇为受限。除了图2中的底物外,作者发现,该反应也可以应用于氨基酸类底物。需要指出的是,图2中的反应为酸性条件,而图5中的氨基酸作为亲核试剂的反应则是在碱性条件进行,两种反应互相补充。如图5所示,该反应可以用来合成带有Z式侧链的不同氨基酸,产物具有一定的普适性,能兼容不同的取代基和官能团,产率在52%-95%之间,ee值都在90%以上。

图5:基于氨基酸的不对称取代底物范围。图片来源:

Science

总结:在这篇文章中,游书力课题组报道了一种烯烃Z构型保持的不对称烯丙基取代反应。该反应利用Ir催化剂,通过不同的手性配体可以分别合成含有Z式烯烃的吲哚类生物碱结构和氨基酸衍生物。该反应条件温和,同时能兼容不同的取代基和官能团。反应机理研究表明,该反应存在烯丙基中间体Z构型和E构型的互变异构。考虑到该反应原料易得,产物重要,可以预见该反应在合成顺式烯烃领域会取得广泛应用。

来源:高分子科学前沿

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